Un factor de riesgo es aquello que incrementa su probabilidad de adquirir una enfermedad o condición.

La única forma de contraer enfermedad drepanocítica es heredar los dos genes defectuosos que la ocasionan. Sin embargo, los siguientes factores de riesgo hacen que un bebé sea más propenso a nacer con la enfermedad drepanocítica:

Los niños que reciben los dos genes anormales (uno proveniente de cada uno de sus padres) tendrán enfermedad drepanocítica. Los niños que reciben un gen anormal y uno normal generalmente no tienen síntomas y se dice que tienen un "rasgo drepanocítico". Sin embargo, estos niños pueden pasar el gen anormal a sus propios hijos, lo cual, si se combina con el gen drepanocítico del otro progenitor, causará que un niño tenga la enfermedad drepanocítica.

La inmensa mayoría de las personas con enfermedad drepanocítica son descendientes de africanos del Sub Sahara. En los Estados Unidos, conforman aproximadamente el 90% de todos los pacientes con enfermedad drepanocítica. Otras personas en riesgo de enfermedad drepanocítica son aquellas cuyos ancestros vinieron de Sudamérica, Cuba, Centroamérica, Arabia Saudita, India, Turquía, Grecia e Italia.